هیالورونیک اسید در پزشکی و داروسازی؛ از تزریق تا مکمل های خوراکی

هیالورونیک اسید : ماده ای حیاتی در پزشکی و داروسازی

هیالورونیک اسید (HA) به عنوان یک پلیمر طبیعی نقش محوری و چندگانه ای در حوزه های پزشکی و داروسازی ایفا می کند. این ماده نه تنها در تزریق های موضعی برای بهبود مفاصل و زیبایی پوست کاربرد دارد بلکه به شکل مکمل های خوراکی نیز به بازار عرضه شده و مورد توجه قرار گرفته است. عملکرد هیالورونیک اسید چه در تزریق و چه در مصرف خوراکی ریشه در خواص فیزیکوشیمیایی منحصر به فرد و تعاملات بیولوژیکی پیچیده آن دارد که در ادامه به تفصیل بررسی خواهد شد.

تعریف و عملکرد فنی هیالورونیک اسید

هیالورونیک اسید که با نام هیالورونات نیز شناخته می شود یک گلیکوزآمینوگلیکان غیر سولفاته است که به طور طبیعی در ماتریکس خارج سلولی (ECM) بافت های مختلف بدن انسان و سایر مهره داران یافت می شود. از نظر ساختار شیمیایی HA یک پلیمر خطی است که از واحدهای دی ساکاریدی تکرارشونده N-استیل گلوکزآمین و گلوکورونیک اسید تشکیل شده است. این ساختار پلیمری بزرگ در کنار گروه های هیدروکسیل متعدد به HA توانایی فوق العاده ای در جذب و نگهداری آب می بخشد. به همین دلیل HA می تواند تا ۱۰۰۰ برابر وزن خود آب جذب کند و تشکیل یک ژل ویسکوالاستیک را بدهد.

عملکرد فنی HA در درجه اول به خواص فیزیکوشیمیایی آن مرتبط است. ویسکوالاستیسیته HA که ترکیبی از ویسکوزیته (مقاومت در برابر جریان) و الاستیسیته (توانایی بازگشت به شکل اولیه پس از تغییر شکل) است نقش کلیدی در بسیاری از کاربردهای آن دارد. در مفاصل HA به عنوان یک روان کننده عمل می کند و اصطکاک بین سطوح مفصلی را کاهش می دهد. همچنین خاصیت ضربه گیر بودن آن به محافظت از غضروف در برابر فشارهای مکانیکی کمک می کند.

در سطح مولکولی عملکرد HA فراتر از خواص فیزیکی صرف است. اسید هیالورونیک با گیرنده های سلولی خاصی مانند CD۴۴ و RHAMM تعامل دارد. این تعاملات سیگنال های داخل سلولی را فعال می کنند که در فرآیندهای مختلف بیولوژیکی از جمله تکثیر سلولی مهاجرت سلولی التهاب و ترمیم بافت نقش دارند. به عنوان مثال اتصال HA به CD۴۴ می تواند مسیرهای پیام رسانی را فعال کند که منجر به تولید فاکتورهای رشد و سیتوکین ها می شود و در نتیجه به ترمیم بافت و تنظیم پاسخ های ایمنی کمک می کند.

 

 

اجزای اصلی و اصول کارکرد هیالورونیک اسید در تزریق و مکمل های خوراکی

کاربردهای HA در پزشکی و داروسازی را می توان به دو دسته اصلی تقسیم کرد : تزریقی و خوراکی. هر کدام از این روش های مصرف اجزا و اصول کارکرد متفاوتی دارند که در ادامه به بررسی آن ها می پردازیم.

تزریق هیالورونیک اسید :

• اجزا :

  • هیالورونیک اسید : ماده اصلی که معمولاً به صورت نمک سدیم هیالورونات استفاده می شود. HA تزریقی در غلظت ها و وزن های مولکولی مختلفی موجود است که بسته به کاربرد مورد نظر انتخاب می شود. وزن مولکولی HA می تواند از چند کیلو دالتون (kDa) تا چند مگا دالتون (MDa) متغیر باشد. HA با وزن مولکولی بالا معمولاً ویسکوزیته بیشتری دارد و برای کاربردهایی مانند ویسکوساپلیمنتیشن در مفاصل مناسب تر است در حالی که HA با وزن مولکولی پایین ممکن است برای آبرسانی پوست و تحریک ترمیم بافت بهتر عمل کند.
  • عوامل اتصال عرضی (Cross-linking agents) : در بسیاری از فیلرهای پوستی و برخی از محصولات ویسکوساپلیمنتیشن از عوامل اتصال عرضی مانند BDDE (۱,۴-Butanediol diglycidyl ether) برای ایجاد شبکه های سه بعدی از مولکول های HA استفاده می شود. این اتصال عرضی باعث افزایش ماندگاری و مقاومت ژل HA در برابر تجزیه آنزیمی می شود. میزان اتصال عرضی می تواند خواص رئولوژیکی ژل مانند ویسکوزیته و الاستیسیته را تحت تاثیر قرار دهد و در نتیجه بر عملکرد بالینی محصول اثر بگذارد.
  • بافرها و مواد افزودنی : برای تنظیم pH اسمولاریته و پایداری محصول از بافرها و مواد افزودنی مانند محلول های نمکی فسفات بافر و آنتی اکسیدان ها استفاده می شود. برخی از محصولات تزریقی ممکن است حاوی مواد ضد درد مانند لیدوکائین نیز باشند تا تجربه تزریق را برای بیمار راحت تر کنند.

• اصول کارکرد :

  • ویسکوساپلیمنتیشن (Viscosupplementation) در آرتروز : در درمان آرتروز زانو و سایر مفاصل تزریق HA به داخل مفصل با هدف بهبود روانکاری مفصل کاهش درد و افزایش دامنه حرکتی انجام می شود. HA تزریق شده ویسکوزیته مایع سینوویال مفصل را افزایش می دهد و به عنوان یک ضربه گیر عمل می کند. همچنین HA می تواند با گیرنده های سلولی در مفصل تعامل کرده و فرآیندهای التهابی را تعدیل کند و سنتز پروتئوگلیکان ها و HA بومی را تحریک نماید.
  • فیلرهای پوستی (Dermal fillers) در زیبایی : تزریق ژل های HA به زیر پوست برای پر کردن چین و چروک ها افزایش حجم لب ها و گونه ها و بهبود کانتور صورت استفاده می شود. ژل HA با ایجاد حجم فیزیکی و جذب آب باعث صاف شدن پوست و کاهش ظاهر خطوط و چروک ها می شود. علاوه بر این HA می تواند با تحریک فیبروبلاست ها به تولید کلاژن و الاستین به بهبود کیفیت و استحکام پوست در بلند مدت کمک کند.
  • کاربردهای چشمی : در جراحی های چشمی مانند جراحی آب مروارید از محلول های ویسکوالاستیک HA برای محافظت از قرنیه و سایر ساختارهای ظریف چشم در حین عمل استفاده می شود. HA فضای کاری را باز نگه می دارد دید جراح را بهبود می بخشد و از آسیب مکانیکی به بافت های چشم جلوگیری می کند.

مکمل های خوراکی هیالورونیک اسید :

• اجزا :

  • هیالورونیک اسید : معمولاً به صورت نمک سدیم هیالورونات با وزن مولکولی پایین تا متوسط در مکمل های خوراکی استفاده می شود. وزن مولکولی HA خوراکی اهمیت زیادی دارد زیرا مولکول های بزرگتر HA به خوبی از روده جذب نمی شوند.
  • مواد جانبی : مکمل های خوراکی HA ممکن است حاوی مواد جانبی دیگری مانند ویتامین ها مواد معدنی آنتی اکسیدان ها و سایر ترکیبات گیاهی باشند که به منظور افزایش اثربخشی محصول یا بهبود جذب HA اضافه می شوند.

• اصول کارکرد :

  • جذب و توزیع : یکی از چالش های اصلی مکمل های خوراکی HA جذب آن از طریق دستگاه گوارش است. مولکول های بزرگ HA به سختی از دیواره روده جذب می شوند. با این حال مطالعات نشان داده اند که HA با وزن مولکولی پایین تر می تواند به میزان محدودی از طریق روده جذب شده و به گردش خون سیستمیک وارد شود. پس از جذب HA می تواند به بافت های مختلف بدن از جمله پوست و مفاصل توزیع شود.
  • اثرات سیستمیک و موضعی : مکانیسم دقیق عملکرد مکمل های خوراکی HA هنوز به طور کامل مشخص نیست و موضوع تحقیقات در حال انجام است. برخی از مطالعات نشان داده اند که HA خوراکی می تواند به بهبود آبرسانی پوست کاهش چین و چروک ها و بهبود درد و عملکرد مفاصل در افراد مبتلا به آرتروز کمک کند. فرضیه های مختلفی در مورد مکانیسم های احتمالی اثر HA خوراکی مطرح شده است از جمله :
    • اثرات مستقیم : HA جذب شده ممکن است به طور مستقیم به بافت های هدف برسد و اثرات خود را اعمال کند.
    • اثرات غیر مستقیم : HA خوراکی ممکن است با تحریک سلول های روده یا سیستم ایمنی سیگنال هایی را ایجاد کند که منجر به افزایش تولید HA بومی در بدن شود.
    • اثرات ضد التهابی : HA خوراکی ممکن است خواص ضد التهابی داشته باشد و به کاهش التهاب در مفاصل و سایر بافت ها کمک کند.

کاربردهای صنعتی هیالورونیک اسید و مثال هایی از صنایع مختلف

کاربردهای HA بسیار گسترده تر از صرفاً پزشکی و داروسازی است و صنایع مختلفی از خواص منحصر به فرد اسید هیالورونیک بهره می برند.

• صنعت داروسازی :

  • داروهای تزریقی : فیلرهای پوستی ویسکوساپلیمنت ها داروهای چشمی (قطره های چشمی محلول های ویسکوالاستیک جراحی).
  • سیستم های دارورسانی : HA به عنوان یک حامل دارویی در سیستم های دارورسانی نوین مانند نانوذرات و هیدروژل ها مورد استفاده قرار می گیرد. HA می تواند زیست سازگاری و رهایش کنترل شده دارو را بهبود بخشد.
  • پانسمان های زخم : پانسمان های حاوی HA به دلیل خواص ترمیم کنندگی و مرطوب کنندگی HA به تسریع ترمیم زخم و کاهش اسکار کمک می کنند.

• صنعت آرایشی و بهداشتی :

  • محصولات مراقبت از پوست : کرم ها سرم ها ماسک ها لوسیون ها و سایر محصولات حاوی HA به عنوان یک عامل آبرسان قوی و ضد پیری به بازار عرضه می شوند. HA با جذب و نگهداری آب در پوست به حفظ رطوبت افزایش الاستیسیته و کاهش ظاهر چین و چروک ها کمک می کند.
  • محصولات مراقبت از مو : HA در برخی از شامپوها و نرم کننده ها برای آبرسانی و بهبود سلامت مو استفاده می شود.

• صنعت غذایی و مکمل های غذایی :

  • مکمل های خوراکی : مکمل های HA برای بهبود سلامت مفاصل پوست و مو به بازار عرضه می شوند.
  • مواد افزودنی غذایی : HA در برخی از محصولات غذایی به عنوان یک عامل قوام دهنده و مرطوب کننده استفاده می شود.

• صنعت بیوتکنولوژی و مهندسی بافت :

  • داربست های مهندسی بافت : HA به عنوان یک ماده زیست سازگار و قابل تجزیه پذیر در ساخت داربست های مهندسی بافت برای ترمیم و بازسازی بافت های آسیب دیده مورد استفاده قرار می گیرد.
  • کشت سلولی : HA می تواند به محیط کشت سلولی اضافه شود تا شرایط رشد سلول ها را بهبود بخشد.

مثال های صنعتی :

• فیلرهای پوستی ژوویدرم (Juvederm) و رستیلن (Restylane) : از برندهای معروف فیلرهای پوستی HA که به طور گسترده در صنعت زیبایی استفاده می شوند. این محصولات از HA با اتصال عرضی برای افزایش ماندگاری و ایجاد اثر حجم دهی استفاده می کنند.
• سینوویسک (Synvisc) و هیالگان (Hyalgan) : نمونه هایی از محصولات ویسکوساپلیمنتیشن HA که برای درمان آرتروز زانو مورد استفاده قرار می گیرند. این محصولات با تزریق HA به مفصل به بهبود روانکاری و کاهش درد کمک می کنند.
• قطره های چشمی ویزیوت (Visiotears) : قطره های چشمی حاوی HA که برای تسکین خشکی چشم و مرطوب نگه داشتن سطح چشم استفاده می شوند.
• پانسمان های زخم هیالودرم (Hyaloderm) : پانسمان های حاوی HA که برای تسریع ترمیم زخم های مزمن و سوختگی ها به کار می روند.

بررسی استانداردهای بین المللی و فناوری های پیشرفته مرتبط

کیفیت و ایمنی محصولات حاوی HA از اهمیت بالایی برخوردار است به ویژه در کاربردهای پزشکی و دارویی. استانداردهای بین المللی و فناوری های پیشرفته نقش مهمی در تضمین این کیفیت و ایمنی دارند.

• استانداردهای بین المللی :

  • ISO ۱۳۴۸۵ : سیستم مدیریت کیفیت برای وسایل پزشکی : شرکت های تولیدکننده وسایل پزشکی حاوی HA مانند فیلرهای پوستی و ویسکوساپلیمنت ها ملزم به رعایت استاندارد ISO ۱۳۴۸۵ هستند. این استاندارد الزامات سیستم مدیریت کیفیت را برای طراحی توسعه تولید نصب و خدمات پس از فروش وسایل پزشکی تعیین می کند.
  • GMP (Good Manufacturing Practice) : اصول تولید خوب : تولید داروهای حاوی HA چه تزریقی و چه خوراکی باید مطابق با اصول GMP انجام شود. GMP مجموعه ای از دستورالعمل ها و الزامات است که تضمین می کند محصولات دارویی به طور مداوم با کیفیت و ایمنی مورد نیاز تولید و کنترل می شوند.
  • فارماکوپه های بین المللی (USP, EP, JP) : فارماکوپه هایی مانند فارماکوپه ایالات متحده (USP) فارماکوپه اروپا (EP) و فارماکوپه ژاپن (JP) استانداردهای کیفیت و روش های آزمون برای مواد دارویی و محصولات دارویی را ارائه می دهند. مونگرافی های مربوط به هیالورونیک اسید و سدیم هیالورونات در این فارماکوپه ها مشخصات کیفیت روش های شناسایی آزمون های خلوص و روش های سنجش را تعیین می کنند.

• فناوری های پیشرفته مرتبط :

  • تولید بیوتکنولوژیک HA : در گذشته HA از منابع حیوانی مانند تاج خروس استخراج می شد. امروزه بیشتر HA تجاری از طریق تخمیر میکروبی با استفاده از باکتری های مهندسی شده تولید می شود. این روش تولید بیوتکنولوژیک ایمن تر پایدارتر و قابل اعتمادتر از روش استخراج حیوانی است و امکان تولید HA با وزن مولکولی و خلوص کنترل شده را فراهم می کند.
  • فناوری اتصال عرضی پیشرفته : تکنولوژی های نوین اتصال عرضی امکان تولید ژل های HA با خواص رئولوژیکی و ماندگاری بهینه را فراهم می کنند. استفاده از عوامل اتصال عرضی جدید و روش های اتصال عرضی کنترل شده می تواند ویژگی های فیزیکی و عملکرد بالینی فیلرهای پوستی و ویسکوساپلیمنت ها را بهبود بخشد.
  • تکنولوژی های رهایش کنترل شده دارو : محققان در حال توسعه سیستم های دارورسانی مبتنی بر HA با رهایش کنترل شده دارو هستند. این سیستم ها می توانند دارو را به طور موضعی و با نرخ کنترل شده در محل هدف رها کنند که می تواند اثربخشی درمان را افزایش داده و عوارض جانبی را کاهش دهد. نانوذرات میکروذرات و هیدروژل های مبتنی بر HA از جمله این سیستم های دارورسانی هستند.
  • مهندسی بافت و ترمیم بافت : HA به طور گسترده در مهندسی بافت و ترمیم بافت مورد استفاده قرار می گیرد. فناوری های پیشرفته در این حوزه شامل ساخت داربست های سه بعدی HA برای کشت سلول و بازسازی بافت های آسیب دیده و توسعه مواد زیستی مبتنی بر HA برای ترمیم غضروف پوست و سایر بافت ها است.

چالش ها و محدودیت های فنی

علی رغم مزایای فراوان کاربردهای HA با چالش ها و محدودیت های فنی نیز همراه است.

• تجزیه پذیری و ماندگاری : HA به طور طبیعی در بدن توسط آنزیم هیالورونیداز تجزیه می شود. این تجزیه پذیری در حالی که از نظر زیست سازگاری مزیت محسوب می شود می تواند ماندگاری محصولات HA را محدود کند. برای افزایش ماندگاری به ویژه در فیلرهای پوستی و ویسکوساپلیمنت ها از اتصال عرضی استفاده می شود اما حتی ژل های متصل عرضی نیز در نهایت تجزیه می شوند.
• تنوع وزن مولکولی و خواص : HA با وزن مولکولی های مختلف خواص فیزیکوشیمیایی و بیولوژیکی متفاوتی دارد. انتخاب وزن مولکولی مناسب برای هر کاربرد خاص یک چالش فنی است. همچنین کنترل دقیق وزن مولکولی و توزیع وزن مولکولی در فرآیند تولید HA از اهمیت بالایی برخوردار است.
• ایمونogenicity بالقوه : اگرچه HA به طور کلی غیر ایمونوژنیک در نظر گرفته می شود اما گزارش هایی از واکنش های ایمنی به محصولات HA به ویژه فیلرهای پوستی وجود دارد. این واکنش ها ممکن است به دلیل ناخالصی های موجود در HA یا به دلیل خود HA باشد. خلوص بالای HA و استفاده از روش های تولید مناسب برای کاهش خطر واکنش های ایمنی ضروری است.
• اثربخشی مکمل های خوراکی : اثربخشی مکمل های خوراکی HA هنوز موضوع بحث و بررسی است. جذب محدود HA از طریق روده و مکانیسم های عمل دقیق آن نیازمند تحقیقات بیشتر است. مطالعات بالینی در مورد اثربخشی مکمل های خوراکی HA نتایج متفاوتی را نشان داده اند و نیاز به شواهد علمی قوی تر وجود دارد.
• هزینه تولید : تولید HA با کیفیت بالا و خلوص مورد نیاز برای کاربردهای پزشکی و دارویی می تواند پرهزینه باشد. تلاش برای کاهش هزینه های تولید و دسترسی بیشتر به محصولات HA همچنان یک چالش صنعتی است.

نکات کلیدی برای بهینه سازی و بهبود عملکرد

برای بهینه سازی عملکرد و بهبود کاربردهای HA توجه به نکات کلیدی زیر ضروری است :

• انتخاب وزن مولکولی مناسب : وزن مولکولی HA باید بر اساس کاربرد مورد نظر انتخاب شود. HA با وزن مولکولی بالا برای ویسکوساپلیمنتیشن و HA با وزن مولکولی پایین تر برای آبرسانی پوست ممکن است مناسب تر باشند.
• بهینه سازی اتصال عرضی : در صورت استفاده از اتصال عرضی باید نوع و میزان عامل اتصال عرضی به دقت کنترل شود تا خواص رئولوژیکی و ماندگاری مطلوب حاصل شود و خطر عوارض جانبی کاهش یابد.
• بهبود خلوص HA : استفاده از روش های تولید و خالص سازی پیشرفته برای حذف ناخالصی ها و تضمین خلوص بالای HA ضروری است. خلوص بالای HA می تواند ایمنی و اثربخشی محصولات را بهبود بخشد.
• توسعه فرمولاسیون های پیشرفته : فرمولاسیون های نوین HA مانند سیستم های دارورسانی نانوذره ای و هیدروژل ها می توانند رهایش دارو را کنترل کرده اثربخشی درمان را افزایش داده و عوارض جانبی را کاهش دهند.
• تحقیقات بیشتر در مورد مکمل های خوراکی : انجام تحقیقات بیشتر برای درک بهتر مکانیسم های عمل مکمل های خوراکی HA بهبود جذب و فرمولاسیون آن ها و ارائه شواهد علمی قوی تر در مورد اثربخشی آن ها ضروری است.
• توسعه روش های تولید مقرون به صرفه : تلاش برای توسعه روش های تولید HA با هزینه کمتر و دسترسی بیشتر به این ماده ارزشمند باید ادامه یابد.

نتیجه گیری علمی و تخصصی

هیالورونیک اسید با خواص فیزیکوشیمیایی منحصر به فرد و تعاملات بیولوژیکی گسترده به یک ماده حیاتی در پزشکی و داروسازی تبدیل شده است. از تزریق های موضعی برای درمان آرتروز و زیبایی پوست گرفته تا مکمل های خوراکی برای بهبود سلامت عمومی HA کاربردهای متنوعی را ارائه می دهد. اصول عملکرد HA ریشه در خواص ویسکوالاستیک آبرسانی و تعاملات آن با گیرنده های سلولی دارد. صنایع مختلفی از جمله داروسازی آرایشی و بهداشتی غذایی و بیوتکنولوژی از مزایای HA بهره می برند. رعایت استانداردهای بین المللی و بهره گیری از فناوری های پیشرفته برای تضمین کیفیت و ایمنی محصولات HA ضروری است. با وجود چالش ها و محدودیت های فنی تحقیقات و توسعه مداوم در زمینه HA نویدبخش بهبود عملکرد گسترش کاربردها و دسترسی بیشتر به این ماده ارزشمند برای ارتقای سلامت و کیفیت زندگی انسان ها است.

پرسش و پاسخ (FAQ)

پرسش ۱ : آیا مکمل های خوراکی هیالورونیک اسید واقعاً مؤثر هستند؟

پاسخ : اثربخشی مکمل های خوراکی هیالورونیک اسید هنوز موضوع تحقیقات در حال انجام است و شواهد علمی قطعی در مورد اثربخشی گسترده آن ها وجود ندارد. برخی از مطالعات کوچک نشان داده اند که مکمل های خوراکی HA ممکن است به بهبود آبرسانی پوست و کاهش درد مفاصل کمک کنند اما نتایج مطالعات دیگر متناقض بوده است. جذب HA از طریق روده محدود است و مکانیسم دقیق عملکرد آن در بدن پس از مصرف خوراکی به طور کامل مشخص نیست. در حال حاضر شواهد قوی تری برای اثربخشی تزریق هیالورونیک اسید در درمان آرتروز و فیلرهای پوستی نسبت به مکمل های خوراکی وجود دارد. برای تعیین اثربخشی واقعی مکمل های خوراکی HA نیاز به مطالعات بالینی بزرگتر و با طراحی بهتر است.

پرسش ۲ : خطرات و عوارض جانبی تزریق هیالورونیک اسید چیست؟

پاسخ : تزریق هیالورونیک اسید به طور کلی ایمن در نظر گرفته می شود و عوارض جانبی جدی نادر است. عوارض جانبی شایع معمولاً خفیف و موقتی هستند و شامل قرمزی تورم درد کبودی و خارش در محل تزریق می شوند. این عوارض معمولاً طی چند روز خود به خود برطرف می شوند. عوارض جانبی نادر اما جدی تر می تواند شامل عفونت واکنش های آلرژیک تشکیل ندول ها یا گرانولوم ها و در موارد بسیار نادر انسداد عروقی (به ویژه در فیلرهای پوستی) باشد. برای کاهش خطر عوارض جانبی تزریق HA باید توسط پزشک متخصص و با تجربه انجام شود و از محصولات با کیفیت و استاندارد استفاده گردد.

پرسش ۳ : چه استانداردهایی برای کیفیت و ایمنی هیالورونیک اسید در محصولات پزشکی و دارویی وجود دارد؟

پاسخ : برای تضمین کیفیت و ایمنی هیالورونیک اسید در محصولات پزشکی و دارویی استانداردهای بین المللی و فارماکوپه های معتبر نقش مهمی دارند. استاندارد ISO ۱۳۴۸۵ سیستم مدیریت کیفیت برای وسایل پزشکی را تعیین می کند که برای تولید وسایل پزشکی حاوی HA الزامی است. اصول GMP (تولید خوب) برای تولید داروهای حاوی HA چه تزریقی و چه خوراکی باید رعایت شود. فارماکوپه های بین المللی مانند USP EP و JP استانداردهای کیفیت و روش های آزمون برای مواد دارویی و محصولات دارویی را ارائه می دهند. مونگرافی های مربوط به هیالورونیک اسید و سدیم هیالورونات در این فارماکوپه ها مشخصات کیفیت روش های شناسایی آزمون های خلوص و روش های سنجش را تعیین می کنند. رعایت این استانداردها و انجام آزمون های کنترل کیفیت به تضمین کیفیت ایمنی و اثربخشی محصولات HA کمک می کند.